導(dǎo)語(yǔ)：如何才能寫好一篇經(jīng)典遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)，這就需要搜集整理更多的資料和文獻(xiàn)，歡迎閱讀由公文云整理的十篇范文，供你借鑒。

篇1

1.巴氏小體案例在遺傳學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用

2.下一代測(cè)序技術(shù)在表觀遺傳學(xué)研究中的重要應(yīng)用及進(jìn)展

3.遺傳學(xué)教學(xué)中在細(xì)胞與分子水平上理解等位基因的顯性與隱性

4.果蠅唾腺多線染色體研究進(jìn)展及其在遺傳學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用

5.以人類血型為遺傳學(xué)案例教學(xué)的思考與實(shí)踐

6.表觀遺傳學(xué)藥物的研究進(jìn)展

7.表遺傳學(xué)幾個(gè)重要問(wèn)題的述評(píng)

8.構(gòu)建優(yōu)質(zhì)教學(xué)體系,促進(jìn)《遺傳學(xué)》精品教育

9.小鼠毛色遺傳的控制機(jī)制及其在遺傳學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用

10.肝癌發(fā)生的分子遺傳學(xué)和表遺傳學(xué)研究

11.景觀遺傳學(xué)原理及其在生境片斷化遺傳效應(yīng)研究中的應(yīng)用

12.以遺傳信息為主線的遺傳學(xué)教學(xué)架構(gòu)及與其他課程的銜接

13.認(rèn)知過(guò)程中的表觀遺傳學(xué)機(jī)制

14.我國(guó)高校遺傳學(xué)教材的出版與使用現(xiàn)狀的調(diào)查

15.表觀遺傳學(xué):生物細(xì)胞非編碼RNA調(diào)控的研究進(jìn)展

16.表觀遺傳學(xué)視角下運(yùn)動(dòng)干預(yù)阿爾茨海默病的機(jī)制分析

17.遺傳學(xué)與基因組學(xué)整合課程探討

18.表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展

19.癲癇表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展

20.不僅僅是遺傳多樣性:植物保護(hù)遺傳學(xué)進(jìn)展

21.利用文獻(xiàn)精讀教學(xué)新模式優(yōu)化遺傳學(xué)教學(xué)

22.2015年中國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究領(lǐng)域若干重要進(jìn)展

23.發(fā)展行為遺傳學(xué)簡(jiǎn)介

24.光遺傳學(xué)技術(shù)應(yīng)用于動(dòng)物行為學(xué)在神經(jīng)回路中的研究進(jìn)展

25.表遺傳學(xué)推動(dòng)新一輪遺傳學(xué)的發(fā)展

26.生物教育專業(yè)《遺傳學(xué)》教學(xué)改革的探索

27.糖尿病腎病遺傳學(xué)研究進(jìn)展

28.腫瘤表觀遺傳學(xué)研究熱點(diǎn)的聚類分析

29.淺談高?！哆z傳學(xué)》課程教學(xué)改革與實(shí)踐

30.2015年中國(guó)微生物遺傳學(xué)研究領(lǐng)域若干重要進(jìn)展

31.利用經(jīng)典文獻(xiàn)優(yōu)化《遺傳學(xué)》雙語(yǔ)教學(xué)

32.孟德爾豌豆基因克隆的研究進(jìn)展及其在遺傳學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用

33.表觀遺傳學(xué)在肺癌診治中的研究進(jìn)展

34.人格行為遺傳學(xué)研究的兩類取向

35.害蟲遺傳學(xué)控制策略與進(jìn)展

36.表觀遺傳學(xué)及其應(yīng)用研究進(jìn)展

37.阿爾茲海默病的表觀遺傳學(xué)機(jī)制及相關(guān)藥物研究

38.胃癌遺傳學(xué)及表遺傳學(xué)研究進(jìn)展

39.遺傳學(xué)在膽管細(xì)胞癌發(fā)展中的重要性

40.子癇前期表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展

41.行為遺傳學(xué):從宏觀到微觀的生命研究

42.遺傳學(xué)史在遺傳學(xué)教學(xué)中的作用

43.男性不育的遺傳學(xué)評(píng)估

44.表觀遺傳學(xué)與腫瘤干細(xì)胞

45.開放式教學(xué)在遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中的探索與實(shí)踐

46.表觀遺傳學(xué)調(diào)控與婦科腫瘤發(fā)生、演進(jìn)及治療的研究進(jìn)展

47.規(guī)律運(yùn)動(dòng)干預(yù)人類衰老過(guò)程的表觀遺傳學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展

48.表觀遺傳學(xué)及其在同卵雙生子研究中的新進(jìn)展

49.分子群體遺傳學(xué)方法處理鯉形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)的適用性

50.番茄果重?cái)?shù)量性狀基因的研究進(jìn)展及在遺傳學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用 

51.遺傳學(xué)教學(xué)中遺傳學(xué)史及科學(xué)方法論的教育

52.景觀遺傳學(xué):概念與方法

53.孤獨(dú)癥的遺傳學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)研究進(jìn)展

54.肺癌表觀遺傳學(xué)的研究進(jìn)展

55.腫瘤的表觀遺傳學(xué)研究

56.遺傳學(xué)課程群的設(shè)置和思考

57.《遺傳學(xué)》課程的建設(shè)與優(yōu)化

58.表觀遺傳學(xué)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中的研究進(jìn)展

59.遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)體系的改進(jìn)

60.肝癌表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展

61.保護(hù)生物學(xué)一新分支學(xué)科——保護(hù)遺傳學(xué)

62.表觀遺傳學(xué)在淋巴系統(tǒng)腫瘤研究中的新進(jìn)展

63.大腸癌的表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展

64.重視經(jīng)典遺傳學(xué)知識(shí)體系構(gòu)建和學(xué)生自學(xué)能力的培養(yǎng)

65.植物化學(xué)遺傳學(xué):一種嶄新的植物遺傳學(xué)研究方法

66.關(guān)聯(lián)分析及其在植物遺傳學(xué)研究中的應(yīng)用

67.表觀遺傳學(xué)及現(xiàn)代表觀遺傳生物醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展

68.三陰性乳腺癌與表觀遺傳學(xué)研究現(xiàn)狀

69.構(gòu)建培養(yǎng)新型醫(yī)學(xué)人才的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課程體系改革

70.骨髓增生異常綜合征的遺傳學(xué)檢測(cè)研究進(jìn)展

71.釘螺遺傳學(xué)及其生物學(xué)特性的研究進(jìn)展

72.羞怯:來(lái)自行為遺傳學(xué)的觀點(diǎn)

73.遺傳學(xué)探究性實(shí)驗(yàn)教學(xué)的思考及實(shí)踐

74.“教學(xué)、實(shí)踐、科研、臨床”四位一體的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教學(xué)體系建設(shè)探索與實(shí)踐

75.國(guó)內(nèi)高校遺傳學(xué)教材發(fā)展研究

76.男性生殖遺傳學(xué)檢查專家共識(shí)

77.腫瘤表遺傳學(xué)研究的進(jìn)展

78.創(chuàng)新性遺傳學(xué)大實(shí)驗(yàn)對(duì)提高大學(xué)生綜合能力的研究

79.白內(nèi)障表觀遺傳學(xué)研究的現(xiàn)狀及進(jìn)展

80.遺傳學(xué)研究性實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式探索與創(chuàng)新人才培養(yǎng)

81.表觀遺傳學(xué)在木本植物中的研究策略及應(yīng)用

82.高通量測(cè)序技術(shù)結(jié)合正向遺傳學(xué)手段在基因定位研究中的應(yīng)用

83.激發(fā)與培養(yǎng)學(xué)生學(xué)習(xí)遺傳學(xué)興趣的教學(xué)途徑

84.從表觀遺傳學(xué)開展復(fù)雜性疾病證候本質(zhì)的研究

85.藍(lán)藻分子遺傳學(xué)十年研究進(jìn)展

86.建設(shè)遺傳學(xué)課件體系 提高多媒體教學(xué)質(zhì)量

87.表觀遺傳學(xué)與腫瘤

88.原發(fā)性肝癌的表觀遺傳學(xué)及其治療

89.青少年焦慮、抑郁與偏差行為的行為遺傳學(xué)研究

90.兒童孤獨(dú)癥的遺傳學(xué)研究進(jìn)展

91.本科生遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)的改革探討

92.與閉經(jīng)有關(guān)的遺傳學(xué)問(wèn)題

93.多媒體教學(xué)在遺傳學(xué)“三點(diǎn)測(cè)驗(yàn)”教學(xué)中的實(shí)踐

94.一個(gè)實(shí)用的群體遺傳學(xué)分析軟件包——GENEPOP3.1版

95.論從“腎為先天之本”到“中醫(yī)遺傳學(xué)”

96.《遺傳學(xué)》多媒體教材的編寫與實(shí)踐

97.肺癌的表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展

98.無(wú)創(chuàng)性產(chǎn)前遺傳學(xué)檢測(cè)研究進(jìn)展

篇2

由于遺傳學(xué)在生命科學(xué)中具有不可替代的重要作用，其教學(xué)方法、教學(xué)模式的探索和研究近些年倍受關(guān)注。近年來(lái),研究性教學(xué)在各高等院校不斷地被提出，黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院也把研究性教學(xué)改革不斷地深入到各學(xué)科教學(xué)中去。作為遺傳學(xué)教師,筆者在教學(xué)過(guò)程中不斷地進(jìn)行著研究性教學(xué)的實(shí)踐和思考。

研究性教學(xué)是在‘‘發(fā)現(xiàn)學(xué)習(xí)模式”和瑞士皮亞杰的“認(rèn)知發(fā)展學(xué)說(shuō)”的理論基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的，其認(rèn)為學(xué)生學(xué)習(xí)的過(guò)程與科學(xué)家研究的過(guò)程在本質(zhì)上是一致的，強(qiáng)調(diào)將教學(xué)與研究結(jié)合作為大學(xué)教學(xué)的基本思想，注重提高學(xué)生發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、分析問(wèn)題和解決問(wèn)題的能力，對(duì)培養(yǎng)創(chuàng)新型人才非常重要。研究性教學(xué)模式的核心理念是以實(shí)踐中的真實(shí)問(wèn)題為基礎(chǔ),將學(xué)生置于真實(shí)的情境中學(xué)習(xí)，培養(yǎng)學(xué)生的學(xué)習(xí)能力、創(chuàng)新能力和實(shí)踐中的動(dòng)手能力，增強(qiáng)學(xué)生對(duì)工作的適應(yīng)能力，使教學(xué)與研究相統(tǒng)一m。研究性教學(xué)是以學(xué)生為主體,以問(wèn)題為核心（PBL)去獲取知識(shí)和應(yīng)用知識(shí)的教學(xué)模式。研究性教學(xué)的內(nèi)涵主要包括:教師把研究的思想、方法和取得的新進(jìn)展引入教學(xué)活動(dòng)；教師以研究的形式組織教學(xué)活動(dòng),打破原有的完整的學(xué)科邏輯和機(jī)械的順序；學(xué)生積極參與研究之中，在研究中學(xué)習(xí)、成長(zhǎng)，養(yǎng)成獨(dú)立思考的氣質(zhì)和批判。

筆者根據(jù)研究性教學(xué)的規(guī)律及遺傳學(xué)學(xué)科的特點(diǎn),在教學(xué)過(guò)程中對(duì)以下幾方面的問(wèn)題進(jìn)行了探索和實(shí)踐。

1發(fā)揮學(xué)生的主動(dòng)性和創(chuàng)造性，培養(yǎng)學(xué)生的思辨能力和獨(dú)立思考能力

黨的十指出，科技創(chuàng)新是提高社會(huì)生產(chǎn)力和綜合國(guó)力的戰(zhàn)略支撐,必須擺在國(guó)家發(fā)展全局的核心位置。要堅(jiān)持走中國(guó)特色的自主創(chuàng)新道路,以全球視野謀劃和推動(dòng)創(chuàng)新，提高原始創(chuàng)新、集成創(chuàng)新和引進(jìn)消化吸收再創(chuàng)新的能力，更加注重協(xié)同創(chuàng)新。這一論述充分體現(xiàn)了科技創(chuàng)新在經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展中的重要地位,也為高等教育提出了未來(lái)人才培養(yǎng)的方向。大學(xué)作為本科生培養(yǎng)基地，肩負(fù)著培養(yǎng)有創(chuàng)新精神和實(shí)踐能力的高素質(zhì)人才的重大歷史使命。高校畢業(yè)生的質(zhì)量直接關(guān)系到一個(gè)國(guó)家科技人才的整體實(shí)力和水平,高校教師如何改革現(xiàn)有的教學(xué)方法和模式,培養(yǎng)具有學(xué)習(xí)能力、自我創(chuàng)新能力的大學(xué)生，是目前教育教學(xué)過(guò)程中亟待解決的問(wèn)題。

研究性教學(xué)模式具有極強(qiáng)的實(shí)踐性。研究性教學(xué)模式特別注重教學(xué)與研究相結(jié)合，理論與實(shí)際相統(tǒng)一。研究性教學(xué)模式不只強(qiáng)調(diào)背誦、理解復(fù)述和模擬,而是注重培養(yǎng)學(xué)生的科學(xué)思維、自主意識(shí)、團(tuán)隊(duì)協(xié)作精神和工作責(zé)任心,強(qiáng)調(diào)培養(yǎng)學(xué)生獲取與歸納整理信息的能力、分析解決問(wèn)題的能力、展示成果與表述觀點(diǎn)的能力。創(chuàng)新能力的培養(yǎng)不可能僅依靠獲得知識(shí),很大程度上還依賴于學(xué)生的直接經(jīng)驗(yàn)的積累，因此切實(shí)加強(qiáng)研究性實(shí)踐教學(xué),對(duì)提高學(xué)生的實(shí)踐能力是至關(guān)重要的。創(chuàng)新型人才的培養(yǎng)目標(biāo)要求學(xué)生既要學(xué)會(huì)動(dòng)手又要學(xué)會(huì)動(dòng)腦；因此，教師在教學(xué)過(guò)程中要樹立研究性教學(xué)為主的教學(xué)觀,運(yùn)用正確的教學(xué)法,積極探討、推動(dòng)教學(xué)研究和改革,培養(yǎng)學(xué)生主動(dòng)探求知識(shí)的主體精神,動(dòng)手、動(dòng)腦的能力和創(chuàng)造性思維及創(chuàng)造精神。研究性教學(xué)過(guò)程從討論問(wèn)題開始,需要涉獵大量的資料,課程學(xué)習(xí)本身不僅在于學(xué)習(xí)知識(shí)，還在于掌握學(xué)習(xí)知識(shí)的方法。研究性教學(xué)以學(xué)生為主體的教學(xué)模式強(qiáng)調(diào)了學(xué)生在學(xué)習(xí)過(guò)程中的核心地位,教師只起引導(dǎo)、示范、鼓勵(lì)、輔導(dǎo)和監(jiān)控的作用，這種模式可以最大限度地調(diào)動(dòng)學(xué)生學(xué)習(xí)的主動(dòng)性和積極性,培養(yǎng)學(xué)生自主學(xué)習(xí)及獨(dú)立分析和解決問(wèn)題的能力。在遺傳學(xué)的教學(xué)過(guò)程中可以采用問(wèn)題式、討論式、互動(dòng)式課堂教學(xué),從而達(dá)到更好的教學(xué)效果，在客觀上具有一定的可行性。以學(xué)生為主體的教學(xué)模式關(guān)鍵在于課前的認(rèn)真準(zhǔn)備和教師在課堂上的靈活調(diào)控。

2專業(yè)知識(shí)教學(xué)和實(shí)驗(yàn)技術(shù)教學(xué)相結(jié)合

遺傳學(xué)是一門在實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的學(xué)科,尤其是現(xiàn)代遺傳學(xué)技術(shù)的突飛猛進(jìn)發(fā)展和遺傳學(xué)知識(shí)的大量增加,都給學(xué)生的學(xué)習(xí)帶來(lái)了一定的難度。因此,遺傳學(xué)采用什么樣的授課方法才能使學(xué)生掌握基本知識(shí),提高學(xué)生的創(chuàng)新能力一直倍受教育工作者的關(guān)注。一些遺傳學(xué)教師的教學(xué)經(jīng)驗(yàn)表明，在遺傳學(xué)授課過(guò)程中，適當(dāng)?shù)刂v授遺傳學(xué)研究的基本實(shí)驗(yàn)技術(shù)和遺傳學(xué)研究材料的獲得方法對(duì)幫助學(xué)生理解遺傳學(xué)知識(shí)是非常重要的。例如，在介紹分子標(biāo)記選擇輔助育種的研究進(jìn)展時(shí),對(duì)分子標(biāo)記的定義、類型、發(fā)展和每種標(biāo)記的用途進(jìn)行講解,對(duì)遺傳學(xué)研究材料如重組自交系和近等基因系群體的構(gòu)建方法及其在基因定位和育種研究中的應(yīng)用等知識(shí)進(jìn)行回顧,大大增強(qiáng)了學(xué)生對(duì)專業(yè)知識(shí)的理解。在實(shí)驗(yàn)技術(shù)的教學(xué)方面,應(yīng)不斷地給學(xué)生介紹最新技術(shù)在遺傳學(xué)研究中的作用以及不同技術(shù)在某一研究領(lǐng)域的時(shí)效性3。在內(nèi)容上,盡量安排生動(dòng)豐富且易于操作的實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目，增加一些設(shè)計(jì)性和綜合性的實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目，尤其是近期，隨著表觀遺傳學(xué)研究的日漸深入,適當(dāng)?shù)卦黾釉摲矫娴膶?shí)驗(yàn)課程對(duì)幫助學(xué)生理解基于非基因序列改變所致基因表達(dá)水平變化,如DNA甲基化和染色質(zhì)構(gòu)象變化等表觀遺傳學(xué)對(duì)生物性狀的改變所起的作用，可以開展表觀遺傳抑制劑對(duì)細(xì)胞周期調(diào)控的分析及RNA干擾基因沉默的遺傳分析等實(shí)驗(yàn)。

3為學(xué)生提供具有時(shí)效性、權(quán)威性和新穎性的閱讀材料

隨著遺傳學(xué)科的快速發(fā)展,研究領(lǐng)域不斷拓寬,新技術(shù)、新成果不斷涌現(xiàn),任何一部教材都難以跟上遺傳學(xué)快速發(fā)展的步伐，因此必須借助網(wǎng)絡(luò)等媒體實(shí)現(xiàn)知識(shí)的不斷更新。在教學(xué)過(guò)程中，教師可適當(dāng)?shù)亟梃b〈(Science〉〉、《Nature》以及分子細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域的一些國(guó)際權(quán)威雜志上的綜述性文章作為教學(xué)中的補(bǔ)充內(nèi)容,使學(xué)生在學(xué)習(xí)經(jīng)典遺傳學(xué)理論的同時(shí)，對(duì)分子遺傳學(xué)和現(xiàn)代遺傳學(xué)的發(fā)展有更深入的理解。如在研究癌癥的遺傳學(xué)基礎(chǔ)時(shí)發(fā)現(xiàn),一半以上癌癥的發(fā)生過(guò)程中伴有p53突變。p53在正常細(xì)胞中壽命短、含量低，與細(xì)胞周期控制、DNA修復(fù)、衰老、血管生成和細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。當(dāng)p53發(fā)生突變時(shí),細(xì)胞逃脫正常細(xì)胞生長(zhǎng)的限制,使突變從一代細(xì)胞傳到下一代細(xì)胞,這為癌癥的發(fā)育創(chuàng)造了條件。在給學(xué)生授課的過(guò)程中，跟蹤遺傳學(xué)的最新研究動(dòng)態(tài)，如引入p53等遺傳學(xué)研究進(jìn)展，可大大激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)的積極性?。表觀遺傳學(xué)目前也是遺傳學(xué)重要的補(bǔ)充,如乙?；讣易搴腿旧w易位、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、基因沉默、細(xì)胞周期、細(xì)胞分化與增殖以及細(xì)胞凋亡相關(guān),從而對(duì)生物體的性狀產(chǎn)生了影響。而非編碼RNA不僅能對(duì)整個(gè)染色體進(jìn)行活性調(diào)節(jié),也可對(duì)單個(gè)基因活性進(jìn)行調(diào)節(jié)，它們對(duì)基因組的穩(wěn)定性、細(xì)胞分裂、個(gè)體發(fā)育都有重要的作用。在教學(xué)過(guò)程中，適量增加表觀遺傳學(xué)的知識(shí),可以極大地豐富學(xué)生的知識(shí)量及對(duì)科技前沿知識(shí)的認(rèn)識(shí),為提高學(xué)生的科技創(chuàng)新能力奠定基礎(chǔ)。

4案例式和情境式教學(xué)相結(jié)合，激發(fā)學(xué)生內(nèi)在的學(xué)習(xí)動(dòng)力

案例教學(xué)法（Casemedthodteaching,CMT)是根據(jù)教學(xué)目標(biāo)和培養(yǎng)目標(biāo)的要求,在學(xué)生掌握了有關(guān)的基礎(chǔ)知識(shí)和基本理論的基礎(chǔ)上,教師在教學(xué)過(guò)程中選擇典型案例并以恰當(dāng)?shù)男问浇o學(xué)生展示,把學(xué)生帶入一個(gè)特定情境中，在教師的指引下由學(xué)生自己依靠其知識(shí)結(jié)構(gòu)和背景,在這種案例情境中發(fā)現(xiàn)、分析和解決問(wèn)題，培養(yǎng)學(xué)生運(yùn)用理論知識(shí)并形成技能技巧的一種教學(xué)方法5。案例教學(xué)法最大的特點(diǎn)就是模擬實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),增強(qiáng)學(xué)生實(shí)踐的能力。遺傳學(xué)教師在注重理論知識(shí)講授的同時(shí),要穿插與實(shí)際生活密切相關(guān)的大量案例,培養(yǎng)學(xué)生分析問(wèn)題和動(dòng)手實(shí)踐等能力。

在遺傳學(xué)教學(xué)過(guò)程中，注重教學(xué)內(nèi)容與人類生活及人類疾病相結(jié)合,加強(qiáng)學(xué)生對(duì)教學(xué)內(nèi)容的認(rèn)識(shí)和遺傳知識(shí)的深化。在講授單基因遺傳病、多基因遺傳病和染色體病時(shí),可與臨床中真實(shí)的遺傳病相聯(lián)系,如常見的單基因遺傳性疾病一白化病、苯丙酮尿癥、黑尿癥、先天性聾啞、高度近視，多基因遺傳性疾病一原發(fā)性高血壓、支氣管哮喘、冠心病、青少年型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、精神分裂癥、癲癇、先天性心臟病，染色體遺傳性疾病一“21三體”綜合征、貓叫綜合征等。針對(duì)這些疾病，巧妙設(shè)計(jì)引導(dǎo)式問(wèn)題,囊括大綱要求的知識(shí)點(diǎn)，突出遺傳學(xué)的課程特色。在該模式下的教學(xué)過(guò)程中，學(xué)生不是被動(dòng)地學(xué)、記憶和理解教師所教授的知識(shí),而是在教師的指導(dǎo)下,將學(xué)生置于可以從不同角度看待事物的環(huán)境，問(wèn)題情境便能夠吸引并維持他們的興趣，使他們積 極尋找解決問(wèn)題的方法，創(chuàng)造性地得出結(jié)論,從而激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)的內(nèi)在動(dòng)力。

5加強(qiáng)遺傳學(xué)教師師資隊(duì)伍建設(shè)，為研究性教學(xué)提供人才保障

過(guò)去,很多高校過(guò)于注重結(jié)果性評(píng)價(jià)而忽視過(guò)程評(píng)價(jià),無(wú)法對(duì)教師的研究性教學(xué)能力和學(xué)生的實(shí)踐能力作出公正而又科學(xué)的評(píng)價(jià)H。目前，黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)已經(jīng)非常重視研究性教學(xué)的實(shí)施,并為此做出很多努力和嘗試。遺傳學(xué)作為生命科學(xué)的重要課程,其教師隊(duì)伍的整體水平是制約教學(xué)效果的一個(gè)重要因素。沒有一支高水平的教師隊(duì)伍一切將成為空談。為了提高研究性教學(xué)水平,學(xué)校組織教師到優(yōu)秀研究性教學(xué)能手的課堂上聽課,通過(guò)學(xué)習(xí)其他課程的課堂教學(xué)方法、教學(xué)模式，為遺傳學(xué)更好地進(jìn)行研究性教學(xué)提供了教學(xué)案例。此外,學(xué)校年輕的遺傳學(xué)教師可以通過(guò)培訓(xùn)、進(jìn)修等形式提高專業(yè)水平。最后，如果想成功地進(jìn)行研究性教學(xué)，授課教師必須進(jìn)行學(xué)科專業(yè)的科學(xué)研究。授課教師要隨時(shí)關(guān)注遺傳學(xué)領(lǐng)域的最新發(fā)展動(dòng)向，將權(quán)威雜志中介紹這門學(xué)科研究的新概念、新發(fā)現(xiàn)、新思路和新方法的文獻(xiàn)綜述引入課堂。這些參考文獻(xiàn)學(xué)術(shù)水平高、內(nèi)容新、難度適中，開闊了學(xué)生的視野，對(duì)他們很有吸引力。教師只有通過(guò)科研,才能真正理解本學(xué)科教材的內(nèi)在聯(lián)系，把握住本學(xué)科的發(fā)展趨勢(shì),及時(shí)吸納學(xué)科內(nèi)最新科研學(xué)術(shù)成果,適時(shí)地把學(xué)生引入本學(xué)科知識(shí)和科研的前沿,引導(dǎo)學(xué)生在科研實(shí)踐中增長(zhǎng)才智、得到鍛煉，激發(fā)學(xué)生的創(chuàng)造欲望，通過(guò)科研、實(shí)驗(yàn)等手段培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新能力。

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[關(guān)鍵詞]表觀遺傳修飾；DNA甲基化；牙周?。谎装Y；細(xì)胞因子

[中圖分類號(hào)]R 781.4[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A[doi]10.3969/j.issn.1673-5749.2012.02.034

Association between epigenetic modification and periodontal diseasesLei Dan, Jiang Su, Wu Yafei, Zhao Lei.（Dept. of Periodontics, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China）

[Abstract]Periodontitis is a multifactorial infection characterized by inflammation and destruction of tooth supporting tissues, the main cause of tooth lost. The pathogenesis is complex. Not only the periodontal pathogens and its metabolites damage the tooth supporting tissues directly, but also trigger immune response. Cytokines are pro－ducted during the immune response. In recent years, some researches demonstrated that the expressing of cytokines gene was regulated by epigenetic modification. Owing to cytokines, epigenetic modification has something to do with the periodontitis. In this review, the epigenetic modification involved in periodontitis and research progress were discussed.

[Key words]epigenetic modification；DNA methylation；periodontitis；inflammation；cytokine

表觀遺傳學(xué)的概念與遺傳學(xué)相對(duì)，1942年，沃丁頓最早提出了“epigenetics”一詞，主要指研究基因型和表型之間的關(guān)系。1987年，霍利迪針對(duì)“epigenetics”給出更進(jìn)一步的定義[1]，即現(xiàn)在比較統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，他認(rèn)為其是一門主要研究沒有DNA序列改變并且可以遺傳的基因功能變化的學(xué)科。表觀遺傳機(jī)制主要是通過(guò)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄來(lái)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，表觀遺傳修飾包括DNA甲基化、組蛋白乙酰化、DNA乙酰化、基因印記、基因沉默等[2]。本文就DNA甲基化和組蛋白乙?；c牙周病的相關(guān)性作一綜述。

1表觀遺傳學(xué)及相關(guān)概念

1.1DNA甲基化

DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferases，DNMT）的作用下，催化S-腺苷甲硫氨酸作為甲基供體，將一個(gè)甲基基團(tuán)添加到DNA分子中的堿基上。這種甲基基團(tuán)的添加主要發(fā)生在DNA的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)因子CpG島（基因組中富含CpG二核苷酸的一些區(qū)域）內(nèi)的胞嘧啶C5上的碳原子，形成5-甲基胞嘧啶[3]。DNA甲基化后，能直接干擾特異轉(zhuǎn)錄因子，如核因子-κB與啟動(dòng)子的識(shí)別位置結(jié)合，甲基CpG結(jié)合蛋白與轉(zhuǎn)錄因子競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合甲基化DNA位點(diǎn)，均可使轉(zhuǎn)錄因子與DNA分子的結(jié)合減少，因此DNA甲基化會(huì)抑制特定基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程。如果DNA未發(fā)生甲基化或者去甲基化后，特定轉(zhuǎn)錄因子與DNA分子的結(jié)合會(huì)恢復(fù)正?；蛘咴龆?，因此DNA去甲基化能夠促進(jìn)特定基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程[4]。

1.2染色體組蛋白修飾

組蛋白是染色質(zhì)基本結(jié)構(gòu)單位核小體的核心部分，外周被DNA纏繞。當(dāng)組蛋白發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，即發(fā)生組蛋白修飾時(shí)，常常會(huì)影響基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。目前，有關(guān)組蛋白修飾的研究多集中在組蛋白乙?；矫?。組蛋白乙酰化是組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶（histone acetyltransferase，HAT）將乙酰輔酶A的乙?；糠洲D(zhuǎn)移至組蛋白氨基末端上特定賴氨酸殘基的ε-氨基基團(tuán)上。帶負(fù)電的乙?；税被鶊F(tuán)的正電荷，此時(shí)DNA分子本身的負(fù)電荷使得DNA構(gòu)象展開、核小體結(jié)構(gòu)松弛。松弛的核小體結(jié)構(gòu)可促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子與DNA分子的接觸，因此組蛋白乙?；せ盍颂囟ɑ虻霓D(zhuǎn)錄過(guò)程；當(dāng)組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）移去組蛋白賴氨酸殘基上的乙?；鶗r(shí)，組蛋白恢復(fù)正電性，增加了與DNA之間的吸引力，使啟動(dòng)子不易接近轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件，從而反向抑制特定基因的轉(zhuǎn)錄[5]。

近年來(lái)，許多學(xué)者進(jìn)行了表觀遺傳修飾的相關(guān)研究，大多涉及的均是腫瘤、癌癥、自身免疫性疾病等，對(duì)炎癥性疾病的研究較少。

2炎癥發(fā)生的分子機(jī)制

炎癥反應(yīng)以免疫細(xì)胞的滲出為其重要特征，滲出的免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子與炎癥的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)。免疫細(xì)胞主要包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞等。T細(xì)胞是參與炎癥反應(yīng)的重要免疫細(xì)胞，慢性炎癥炎灶部位出現(xiàn)大量激活的CD4+T輔助細(xì)胞（T helper，Th），識(shí)別并幫助CD8+Th細(xì)胞殺死外源病原菌。CD4+Th細(xì)胞還能分化為多種效應(yīng)T細(xì)胞：Th1、Th2、Th17。

3表觀遺傳修飾對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)控

3.1Th1/Th2細(xì)胞的分化及其細(xì)胞因子

天然CD4+T細(xì)胞在抗原呈遞細(xì)胞信號(hào)作用下，分化為Th1或者Th2細(xì)胞，發(fā)揮不同的免疫功能。Th1細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，分泌干擾素（interferon，IFN）-γ、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2等細(xì)胞因子抵抗細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌或病毒。Th2細(xì)胞介導(dǎo)體液免疫，分泌IL-4、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子，抵抗胞外病原體[6]。

天然CD4+T分化為Th1和Th2細(xì)胞依賴于表觀遺傳修飾。包括各自特異性細(xì)胞因子基因的組蛋白乙?；虳NA甲基化等。Th1細(xì)胞的分化受ifn-γ基因DNA低甲基化及組蛋白3高乙?；蚑h2的特征細(xì)胞因子———il-4、il-5、il-13基因的表觀遺傳沉默的調(diào)控，而Th2細(xì)胞分化則受il-4、il-13基因的組蛋白3快速乙?；蚑h1特征細(xì)胞因子———ifn-γ基因的表觀遺傳沉默的調(diào)控[7]。

3.2Th17細(xì)胞分化及細(xì)胞因子

CD4+T除分化為Th1和Th2外，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)了一種新的Th細(xì)胞亞群，即Th17細(xì)胞。Th17細(xì)胞分泌IL-17和IL-17F，具有較強(qiáng)的促炎性，在炎癥疾病中具有重要作用。與Th1、Th2的分化一樣，Th17的分化也受表觀遺傳修飾的調(diào)控，其特點(diǎn)為il-17基因啟動(dòng)子區(qū)存在組蛋白乙?；图谆F(xiàn)象[8]。

3.3CD8記憶性T細(xì)胞的分化及其細(xì)胞因子

CD4+T細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞的激活密切相關(guān)。天然CD8+T細(xì)胞激活分化為CD8記憶性T細(xì)胞（CD8 memory T cells，CD8Tm）。CD8Tm能分泌促炎細(xì)胞因子，如IL-2、IFN-γ，參與炎癥反應(yīng)。CD8+T分化為CD8Tm的過(guò)程中受表觀遺傳修飾的調(diào)控，其特點(diǎn)是細(xì)胞因子il-2和ifn-γ基因啟動(dòng)子區(qū)DNA低甲基化和ifn-γ基因啟動(dòng)和增強(qiáng)區(qū)的組蛋白乙酰化[9]。

綜上可知，炎癥反應(yīng)中的免疫細(xì)胞在發(fā)揮定向分化功能的過(guò)程中，存在表觀遺傳修飾，與炎癥性疾病的發(fā)展密切相關(guān)[10]。

4表觀遺傳修飾與牙周病的調(diào)控

4.1對(duì)基因的調(diào)控

現(xiàn)在人們普遍認(rèn)為，研究表觀遺傳現(xiàn)象的一個(gè)經(jīng)典模式就是雙胞胎。同卵雙生的2個(gè)人具有完全相同的基因組，在同樣的環(huán)境中長(zhǎng)大后，他們?cè)谛愿?、健康方面仍?huì)有較大的差異[11]。

在對(duì)雙胞胎牙周疾病的研究中，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)其牙周病的表型往往有所不同。Torres de Heens等[12]在排除了教育程度、吸煙、病原菌等的影響，對(duì)同卵雙胞胎的牙周病表型進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，同卵雙胞胎之間的附著喪失、牙槽骨吸收程度均不一致，且雙胞胎年齡越大，牙周病表型的差異性也越大。由此提示，表觀遺傳修飾可能參與了牙周病相關(guān)基因表達(dá)的調(diào)控。

X染色體上的基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（tissue inhibitor of metallo proteinase，timp）-1基因表達(dá)產(chǎn)物TIMP-1是基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的抑制因子，其可通過(guò)酪氨酸蛋白激酶和絲裂素活化蛋白激酶途徑促進(jìn)破骨細(xì)胞的骨吸收作用；在高濃度時(shí)抑制MMP活化，在低濃度時(shí)反而促進(jìn)MMP的活化。正常狀態(tài)下，女性2條X染色體中的一條處于甲基化修飾狀態(tài)時(shí)，此X染色體上的基因不表達(dá)[13]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者均在女襲性牙周炎患者中發(fā)現(xiàn)，2條X染色體上的timp-1基因都處于去甲基化狀態(tài)時(shí)，才有活性表達(dá)，由此會(huì)引起TIMP-1生成增多，促進(jìn)牙槽骨吸收。男性只有一條X染色體，由此提示，女襲性牙周炎的發(fā)病率高于男性可能與timp-1基因的表達(dá)有關(guān)[14]。

4.2牙周致病菌

牙齦卟啉單胞菌、伴放線放線桿菌是常見的牙周致病菌，檢出率高，致病作用確定。

牙齦卟啉單胞菌是檢出率最高的牙周致病菌，與牙周病密切相關(guān)。伴放線放線桿菌的致病性與其毒力因子密切相關(guān)，如菌毛和囊泡可介導(dǎo)其對(duì)宿主上皮細(xì)胞的黏附、侵入，毒素分泌等[15]。DNA腺嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶是DNA甲基化的關(guān)鍵酶，與革蘭陰性菌的生物功能相關(guān)，可調(diào)節(jié)毒力相關(guān)基因的表達(dá)。Wu等[16]在研究伴放線放線桿菌時(shí)發(fā)現(xiàn)，敲除dam基因的菌株和標(biāo)準(zhǔn)菌株與人口腔上皮癌細(xì)胞黏附后，缺乏株分泌的白細(xì)胞毒素是標(biāo)準(zhǔn)株的24倍。這可能是因?yàn)榍贸齞am基因后，伴放線放線桿菌白細(xì)胞毒素基因的DNA甲基化減少，呈低甲基化狀態(tài)，dam基因的表達(dá)增強(qiáng)導(dǎo)致的。但具體作用機(jī)制不明確，需進(jìn)一步研究證明。

4.3調(diào)控牙周炎癥反應(yīng)

4.3.1發(fā)病機(jī)制牙周病的始動(dòng)因子是牙菌斑。菌斑微生物及其毒性產(chǎn)物引發(fā)并驅(qū)動(dòng)炎癥反應(yīng)，同時(shí)激活宿主的免疫細(xì)胞，產(chǎn)生并釋放多種細(xì)胞因子。IL、IFN、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、TNF、前列腺素E2等，能調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的分化，導(dǎo)致牙槽骨吸收。MMP可以直接破壞和降解膠原，還可以通過(guò)分泌細(xì)胞因子，降解結(jié)締組織，并使其降解持續(xù)和延長(zhǎng)，是牙周組織破壞的最主要侵襲者。牙周炎發(fā)病過(guò)程中，涉及的細(xì)胞因子主要有IL-6、IL-8、IFN-γ、TNF-α、MMP等。

4.3.2調(diào)控牙周病相關(guān)細(xì)胞因子表觀遺傳修飾調(diào)控細(xì)胞因子基因的表達(dá)，DNA高甲基化和組蛋白去乙?；梢种萍?xì)胞因子的表達(dá)，而DNA低甲基化和組蛋白乙?；瘎t能促進(jìn)基因的表達(dá)。在牙周炎患者中，常常有多種細(xì)胞因子的表達(dá)增高。有研究[17-19]發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子的分泌增多與其基因的表觀遺傳修飾存在相關(guān)性。慢性牙周炎患者的口腔上皮細(xì)胞中，ifn-γ、il-6、tnf-α基因啟動(dòng)子區(qū)DNA常常處于低甲基化狀態(tài)，促進(jìn)了相應(yīng)的mRNA表達(dá)增多，分泌了IFN-γ、IL-6、TNF-α蛋白[20]。牙周炎活動(dòng)期ptgs2基因啟動(dòng)子DNA甲基化僅為靜止期的1/5，因此活動(dòng)期PTGS2的表達(dá)較靜止期明顯增多。在侵襲性牙周炎和慢性牙周炎患者的口腔上皮細(xì)胞中，il-8基因啟動(dòng)子區(qū)的低甲基化均明顯高于健康對(duì)照組。由此可見，表觀遺傳修飾的DNA甲基化能夠調(diào)控ifn-γ、il-6、tnf-α、ptgs2、il-8基因的轉(zhuǎn)錄，在牙周炎癥的發(fā)生發(fā)展中起一定的作用。

5小結(jié)和展望

表觀遺傳修飾的DNA高甲基化能抑制細(xì)胞因子基因的表達(dá)，反之則可促進(jìn)其表達(dá)，此過(guò)程的調(diào)控依賴于DNA甲基轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙酰化酶，以及它們的促進(jìn)劑或抑制劑[21]。表觀遺傳修飾與牙周病的相關(guān)性尚處于探索階段，學(xué)者們?cè)谘乐苎装Y組織中發(fā)現(xiàn)存在表觀遺傳修飾的改變，但其具體機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步研究。

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關(guān)鍵詞：醫(yī)學(xué)分子生物學(xué) 實(shí)驗(yàn)教學(xué) 教學(xué)改革 綜合性實(shí)驗(yàn)

中圖分類號(hào)：G64 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1673-9795（2014）02（a）-0037-03

21世紀(jì)以來(lái)，隨著人類基因組計(jì)劃的完成，醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)作為分子生物學(xué)的重要分支得以迅猛發(fā)展，其理論與技術(shù)早已廣泛滲透到生命科學(xué)的各領(lǐng)域，同時(shí)也成為橫跨基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的橋梁課程。我校于2003年為醫(yī)學(xué)本科生開設(shè)了醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)理論課的教學(xué)，實(shí)驗(yàn)課的教學(xué)由于經(jīng)費(fèi)、場(chǎng)地、儀器等因素的限制，僅針對(duì)檢驗(yàn)專業(yè)學(xué)生開設(shè)，其教學(xué)任務(wù)由醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究中心醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室承擔(dān)。通過(guò)多年的教學(xué)實(shí)踐和摸索，我們?cè)诂F(xiàn)有的條件和辦學(xué)特色定位下及實(shí)驗(yàn)教學(xué)基礎(chǔ)上，針對(duì)檢驗(yàn)專業(yè)本科生教育的特點(diǎn)，于2011年起，我們對(duì)醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)課教學(xué)改革進(jìn)行了初步探索，以期促進(jìn)本學(xué)科實(shí)驗(yàn)教學(xué)工作的發(fā)展，達(dá)到提高教學(xué)質(zhì)量和培養(yǎng)學(xué)生綜合實(shí)踐能力的目的。

1 醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)的重要性

醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)主要致力于闡明生物大分子結(jié)構(gòu)、功能、調(diào)控機(jī)制以及人體各種生理和病理狀態(tài)的分子機(jī)制[1]。這些內(nèi)容十分抽象而無(wú)直觀的實(shí)體，其中所涉及到的生理、生化過(guò)程，學(xué)生僅從書面上是無(wú)法進(jìn)行形象化的觀察和認(rèn)知。因此，作為一門實(shí)踐性和應(yīng)用性很強(qiáng)的學(xué)科，實(shí)驗(yàn)教學(xué)在醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)整個(gè)教學(xué)過(guò)程中占有重要地位。通過(guò)實(shí)驗(yàn)課的學(xué)習(xí)，不僅能驗(yàn)證課堂上所學(xué)到的理論基礎(chǔ)，增強(qiáng)學(xué)生對(duì)知識(shí)的理解和掌控能力，而且能夠激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，培養(yǎng)學(xué)生發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、分析問(wèn)題和解決問(wèn)題的實(shí)際能力。

2 對(duì)醫(yī)科生全面推行醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)課教學(xué)的改革勢(shì)在必行

醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)是生命科學(xué)發(fā)展中最重要的前沿學(xué)科之一，其發(fā)展依賴于反復(fù)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，故具有實(shí)驗(yàn)性強(qiáng)的特點(diǎn)，分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)正深刻地影響著醫(yī)學(xué)的各個(gè)分支領(lǐng)域。因此，對(duì)省屬醫(yī)學(xué)院校各專業(yè)的本科生來(lái)說(shuō)，掌握分子生物學(xué)技術(shù)的基礎(chǔ)理論和基本的實(shí)驗(yàn)方法非常重要。提高學(xué)生的動(dòng)手能力、培養(yǎng)應(yīng)用型人才，對(duì)廣大醫(yī)科本科學(xué)生、研究生和青年教師而言顯得越來(lái)越重要。培養(yǎng)應(yīng)用型人才成為目前教育教學(xué)改革的趨勢(shì)[2]。因此，實(shí)驗(yàn)課的教學(xué)內(nèi)容應(yīng)該更加結(jié)合臨床實(shí)際，除了基本的分子生物學(xué)技術(shù)，注重增加醫(yī)學(xué)應(yīng)用和前沿的內(nèi)容。

特別是從2012年起，國(guó)家對(duì)大學(xué)本科教育經(jīng)費(fèi)的投入大幅度增加，體現(xiàn)了國(guó)家對(duì)高等教育的高度重視。大幅度提高對(duì)教育的投入，對(duì)于醫(yī)學(xué)生來(lái)說(shuō)，主要體現(xiàn)在對(duì)教學(xué)成本高的實(shí)驗(yàn)課教學(xué)的重視和投入，理論課教學(xué)的成本畢竟相對(duì)較低。因此，對(duì)醫(yī)學(xué)院校本科生進(jìn)行醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)課教學(xué)改革，加強(qiáng)分子醫(yī)學(xué)教學(xué)，全面推行醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)課教學(xué)改革的時(shí)機(jī)成熟、勢(shì)在必行。

3 我校醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中存在的問(wèn)題

瀘州醫(yī)學(xué)院是培養(yǎng)醫(yī)學(xué)本科生最大的省屬地方醫(yī)學(xué)院校之一。學(xué)校現(xiàn)有17個(gè)二級(jí)院系，在校全日制本?？茖W(xué)生、研究生、留學(xué)生15000余人（http：///html/xygk/xyjj/）。醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究中心成立于1999年，通過(guò)十多年的發(fā)展，目前擁有多名高學(xué)歷、高職稱的專職教師、實(shí)驗(yàn)技術(shù)人員及先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)儀器和設(shè)備，建立了“醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)”省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，“腫瘤表觀遺傳學(xué)”省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和“表觀遺傳與腫瘤”省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，形成了分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、腫瘤生物學(xué)、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型、形態(tài)學(xué)等研究平臺(tái)，可開展蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)與個(gè)體化醫(yī)藥、表觀遺傳學(xué)等方面多學(xué)科交叉的科學(xué)研究工作，是我校一個(gè)重要的開放性實(shí)驗(yàn)中心，為醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)提供了強(qiáng)大的師資隊(duì)伍力量和科研技術(shù)支持，但在實(shí)驗(yàn)教學(xué)過(guò)程中仍存在諸多問(wèn)題。

首先，實(shí)驗(yàn)教學(xué)課時(shí)不足。眾所周知，醫(yī)學(xué)院校學(xué)生由于專業(yè)的特殊性所學(xué)課程繁多，各門課程的課時(shí)非常有限，就我校檢驗(yàn)專業(yè)本科生而言，醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)理論教學(xué)36學(xué)時(shí)，實(shí)驗(yàn)教學(xué)18學(xué)時(shí)，理論與實(shí)驗(yàn)的比例為2∶1。由于課時(shí)安排不充分，許多實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目無(wú)法開展，導(dǎo)致學(xué)生與許多醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)失之交臂。而教師為了完成教學(xué)任務(wù)，被迫加快教學(xué)進(jìn)度，甚至為了節(jié)約時(shí)間，提前準(zhǔn)備好實(shí)驗(yàn)所用試劑，學(xué)生沒有親自動(dòng)手的機(jī)會(huì)，無(wú)法真正達(dá)到實(shí)驗(yàn)教學(xué)的效果。

其次，實(shí)驗(yàn)教學(xué)經(jīng)費(fèi)緊張。醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目多，所涉及的知識(shí)面廣泛，許多儀器和試劑都十分昂貴，需要大量的資金投入[3]。本中心作為全院重要的科研平臺(tái)和人才培養(yǎng)基地，擁有許多先進(jìn)的儀器和設(shè)備，如基因擴(kuò)增儀、各種電泳系統(tǒng)、各種離心機(jī)、凝膠成像系統(tǒng)、流式細(xì)胞儀等，但數(shù)量有限僅用于日?？蒲泄ぷ鞯拈_展，無(wú)法完全滿足實(shí)驗(yàn)教學(xué)的需求，使得學(xué)生只能減少分組，不僅動(dòng)手機(jī)會(huì)減少，而且實(shí)驗(yàn)內(nèi)容選擇也受到限制。

最后，傳統(tǒng)的教學(xué)模式影響了教學(xué)質(zhì)量。長(zhǎng)期以來(lái)，醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式都遵循著一個(gè)基本流程進(jìn)行：教師簡(jiǎn)單講解實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮驮恚瑢W(xué)生按照實(shí)驗(yàn)操作步驟進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，學(xué)生觀察結(jié)果寫實(shí)驗(yàn)報(bào)告。并且在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，教師會(huì)提前將實(shí)驗(yàn)結(jié)果告知學(xué)生，學(xué)生只需要驗(yàn)證結(jié)果是否相符，完全沒有獨(dú)立思考的時(shí)間和空間，成了被動(dòng)的接受者，時(shí)間一長(zhǎng)，學(xué)生失去了學(xué)習(xí)的熱情，嚴(yán)重影響了教學(xué)質(zhì)量。

4 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)專業(yè)的醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)改革探索

實(shí)驗(yàn)教學(xué)的設(shè)計(jì)思想是通過(guò)有限數(shù)目的實(shí)驗(yàn)，加上實(shí)驗(yàn)原理與方法導(dǎo)論的講授，使學(xué)生從實(shí)驗(yàn)技能和實(shí)驗(yàn)理論上能全面掌握醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)的整體實(shí)驗(yàn)體系、基本技術(shù)和方法。通過(guò)實(shí)驗(yàn)教學(xué)改革，特別是設(shè)計(jì)性、探索性和綜合性實(shí)驗(yàn)的開展，一方面加深了對(duì)理論知識(shí)的理解和掌握；另一方面培養(yǎng)了學(xué)生的動(dòng)手能力，獨(dú)立分析問(wèn)題和解決問(wèn)題的能力，以及創(chuàng)造性思維的能力，從而為今后從事富于創(chuàng)造性的實(shí)際工作奠定良好的基礎(chǔ)[4～5]。

（1）實(shí)驗(yàn)教材改革。

盡管實(shí)驗(yàn)教學(xué)學(xué)時(shí)有限，開展的實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目較少，但為了讓學(xué)生能全面了解醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)這門學(xué)科所涉及的各方面知識(shí)，本中心組織了一批有經(jīng)驗(yàn)的教師和實(shí)驗(yàn)技術(shù)人員共同編寫了可供醫(yī)學(xué)本科生和研究生使用的《精編醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)》[2]，全書共分五章四十余個(gè)具體的實(shí)驗(yàn)操作。按照實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹⒃?、儀器材料、步驟及注意事項(xiàng)等結(jié)構(gòu)介紹每一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)技術(shù)。其內(nèi)容大致分為五部分，包括基本分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)、基因操作技術(shù)、基因診斷技術(shù)、表觀遺傳學(xué)和蛋白質(zhì)分析技術(shù)、細(xì)胞培養(yǎng)與分析技術(shù)。該教材不僅保留了一些經(jīng)典的實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，如質(zhì)粒DNA的提取，大腸桿菌感受態(tài)細(xì)胞的制備等外，新增了關(guān)于臨床基因診斷以及形態(tài)學(xué)與功能學(xué)的實(shí)驗(yàn)內(nèi)容。在具體實(shí)驗(yàn)教學(xué)過(guò)程中，我們可以根據(jù)不同專業(yè)，不同層次靈活教學(xué)。該實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)既有原理又有實(shí)驗(yàn)結(jié)果，圖文并茂、簡(jiǎn)潔精煉。同時(shí)附有醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)課程簡(jiǎn)介和醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)教學(xué)大綱。這樣，我們保證了實(shí)驗(yàn)課教學(xué)內(nèi)容的知識(shí)性、系統(tǒng)性和權(quán)威性。

（2）教學(xué)內(nèi)容改革。

由于教學(xué)學(xué)時(shí)和實(shí)驗(yàn)條件的限制，原有的教學(xué)內(nèi)容僅開展了三個(gè)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目，分別為動(dòng)物外周血全血DNA的提取實(shí)驗(yàn)、瓊脂糖凝膠電泳實(shí)驗(yàn)和血清蛋白SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳實(shí)驗(yàn)。這些實(shí)驗(yàn)雖然是醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)基礎(chǔ)及經(jīng)典的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，重要性很強(qiáng)，但是它們之間相對(duì)獨(dú)立，關(guān)聯(lián)度不夠，缺乏實(shí)驗(yàn)的連貫性和綜合性，且與臨床聯(lián)系不大，學(xué)生興趣缺乏。為了節(jié)約教學(xué)成本，實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備均由教師提前完成，學(xué)生只需提取樣品，最后電泳上樣，觀察實(shí)驗(yàn)結(jié)果，完成實(shí)驗(yàn)報(bào)告。因此，學(xué)生根本沒有充分的時(shí)間對(duì)整個(gè)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行思考和探索，可能實(shí)驗(yàn)做完，他們完全沒有理解這些實(shí)驗(yàn)的目的和意義，只是照搬照抄，應(yīng)敷了事，完全違背了設(shè)置實(shí)驗(yàn)課的初衷，沒有達(dá)到鍛煉學(xué)生獨(dú)立思考，獨(dú)立操作的目的。

針對(duì)這些問(wèn)題，為了培養(yǎng)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，提高學(xué)生的動(dòng)手能力和創(chuàng)新性思維，根據(jù)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)專業(yè)的特點(diǎn)，我們創(chuàng)新性地重新設(shè)計(jì)了一個(gè)綜合性實(shí)驗(yàn)――DNA指紋分析[2，6～8]（見圖1），包括人外周血DNA的提取、分光光度法（Nanodrop法）測(cè)定DNA的濃度和純度、以所提取的DNA為模板進(jìn)行PCR擴(kuò)增D1S80短串聯(lián)重復(fù)序列、瓊脂糖凝膠及聚苯稀酰胺凝膠電泳、DNA染色（EB染色和銀染）、凝膠成像系統(tǒng)下觀察結(jié)果和照相，最后進(jìn)行分析[2]。

同時(shí)將學(xué)生分為4人一組，每4個(gè)組為一個(gè)班，每個(gè)班由兩位教師負(fù)責(zé)。學(xué)生之間相互抽取血樣進(jìn)行DNA的提取，所有實(shí)驗(yàn)步驟均由學(xué)生獨(dú)立操作完成，教師只是從旁協(xié)助和指導(dǎo)，盡量爭(zhēng)取每位學(xué)生都有動(dòng)手的機(jī)會(huì)。這樣改革的優(yōu)點(diǎn)在于，我們將研究對(duì)象由模式動(dòng)物轉(zhuǎn)化為人類自己，從核酸技術(shù)以及基因工程技術(shù)兩條主線展開，并且選用了基因診斷中的一個(gè)重要內(nèi)容―DNA指紋分析這個(gè)能引發(fā)學(xué)生興趣的內(nèi)容，使得整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程更加貼近臨床實(shí)踐，更能促進(jìn)學(xué)生的積極性和參與度。而且實(shí)驗(yàn)具有連續(xù)性和系統(tǒng)性，使學(xué)生對(duì)實(shí)驗(yàn)內(nèi)容有了更深刻的認(rèn)識(shí)，提高了學(xué)生的動(dòng)手能力，鞏固了課堂教學(xué)所學(xué)的理論知識(shí)。

（3）教學(xué)方式改革。

我們摒棄了傳統(tǒng)的教學(xué)方式，不再是單一的教師講，學(xué)生聽的模式，而是結(jié)合PBL法、充分利用現(xiàn)代教學(xué)手段，巧妙運(yùn)用計(jì)算機(jī)多媒體作為實(shí)驗(yàn)教學(xué)的輔助工具，合理利用多媒體系統(tǒng)的音頻和視頻信息，在實(shí)驗(yàn)課里將一些未開展的實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目自然生動(dòng)的展現(xiàn)在學(xué)生面前，方便了學(xué)生學(xué)習(xí)，提高了學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，為學(xué)生今后的畢業(yè)實(shí)習(xí)及工作奠定良好的基礎(chǔ)。同時(shí)教師帶習(xí)學(xué)生數(shù)量相對(duì)減少，有更多時(shí)間與學(xué)生進(jìn)行面對(duì)面交流和溝通，啟發(fā)學(xué)生發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、分析和解決問(wèn)題，使學(xué)生由被動(dòng)的接受者轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃?dòng)參與者，培養(yǎng)學(xué)生的科研思維和創(chuàng)新能力。

（4）教學(xué)效果反饋。

為了了解實(shí)驗(yàn)教學(xué)改革的效果，我們對(duì)參與實(shí)驗(yàn)的同學(xué)進(jìn)行了問(wèn)卷調(diào)查（見表1）。調(diào)查表的內(nèi)容主要涉及實(shí)驗(yàn)開設(shè)是否具有創(chuàng)新性，是否能提高學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣和動(dòng)手能力，對(duì)學(xué)生今后的工作是否有幫助等等。調(diào)查結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)教學(xué)改革后，學(xué)生對(duì)醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)這門課程有了更深的認(rèn)識(shí)和理解，而且學(xué)習(xí)積極性明顯增加，對(duì)知識(shí)掌握更加具有完整性和系統(tǒng)性，達(dá)到了培養(yǎng)學(xué)生科研素質(zhì)和創(chuàng)新思維、提高動(dòng)手能力的目的。

5 結(jié)語(yǔ)

總之，經(jīng)過(guò)醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)的改革，其實(shí)驗(yàn)內(nèi)容將理論基礎(chǔ)與臨床實(shí)踐完整地結(jié)合在一起，學(xué)生普遍反映教學(xué)效果良好，學(xué)習(xí)積極性明顯提高，實(shí)驗(yàn)操作能力顯著增強(qiáng)。通過(guò)醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)激發(fā)了學(xué)生的潛在能力，培養(yǎng)了學(xué)生的創(chuàng)新思維，為學(xué)生今后從事科學(xué)研究和臨床工作打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。適應(yīng)社會(huì)發(fā)展需要，由培養(yǎng)單一臨床技能型人才向培養(yǎng)具有臨床科研和動(dòng)手能力強(qiáng)的復(fù)合型人才轉(zhuǎn)變。但本次改革仍有不足之處，學(xué)生普遍反映實(shí)驗(yàn)教學(xué)學(xué)時(shí)不夠，以及實(shí)驗(yàn)教學(xué)經(jīng)費(fèi)不足，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目相對(duì)較少。

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篇5

關(guān)鍵詞：原鈣黏蛋白10；結(jié)構(gòu)特點(diǎn)；生物學(xué)功能；發(fā)病機(jī)制

中圖分類號(hào)：Q71 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1008-2409f2016103-0192-04

原鈣黏蛋白10（protocadherin 10，PCDH10）定位于人類4號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)8帶上，由5個(gè)外顯子組成，長(zhǎng)約219個(gè)堿基對(duì)。是一種表達(dá)于細(xì)胞膜表面的鈣黏附蛋白，屬于原鈣黏蛋白家族中的一員。原鈣黏蛋白最早是Shintaro等在經(jīng)典鈣黏蛋白（cadherin，CDH）胞外結(jié)構(gòu)域重復(fù)系列的簡(jiǎn)并引物PCR擴(kuò)增鑒定CDH家族成員時(shí)意外發(fā)現(xiàn)，并稱之為PCDH，屬于CDH的一個(gè)亞群，主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)，具有黏附功能，還可參與神經(jīng)回路、突觸的形成及功能的維持等。

1 PCDH10的分類及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

CDH分Ⅰ型經(jīng)典的鈣黏附蛋白、Ⅱ型鈣黏蛋白、橋粒鈣黏蛋白和PCDH家族4個(gè)亞群，其中PCDH由成簇的PCDH家族及非成簇的PCDH家族組成，非成簇的PCDH家族分成兩個(gè)部分：PCDH δ及系統(tǒng)發(fā)生樹中散在的PCDH家族（PCDHs），其中PCDH10是非成簇的PCDH家族中的一員。其結(jié)構(gòu)域與經(jīng)典的CDH的EC結(jié)構(gòu)域明顯不同：CDH的EC區(qū)域由多個(gè)外顯子編碼，而PCDH的EC區(qū)域則是由單個(gè)大的外顯子編碼而成。CDH的EC域有5個(gè)CDH重復(fù)序列，而PCDH EC域的重復(fù)序列則多于5個(gè)。此外，CDH的CP區(qū)保守性高于PCDH。

2 PCDHl0分子生物學(xué)功能

CDH是一種鈣依賴性的細(xì)胞黏附分子，PCDH在CDH中是一種帶有親同種抗原結(jié)合活性的跨膜蛋白，主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)，參與胚胎中樞神經(jīng)發(fā)育、介導(dǎo)神經(jīng)突觸形成、細(xì)胞識(shí)別和神經(jīng)通路的形成，其表達(dá)有嚴(yán)格的種族特異性，且對(duì)同種抗原的細(xì)胞黏附具有親和性，在動(dòng)物發(fā)育過(guò)程中受時(shí)間和空間順序調(diào)控。在PCDHs中，非簇集的PCDHs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)研究最為深入。PCDH10蛋白在功能性神經(jīng)回路表達(dá)：如嗅覺系統(tǒng)、黑質(zhì)紋狀體投射系統(tǒng)、olivocerebellar投射系統(tǒng)及視覺投射系統(tǒng)，PCDH10缺乏時(shí)可出現(xiàn)小鼠紋狀體神經(jīng)元及丘腦皮層投射系統(tǒng)軸突回路缺陷現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)PCDHs是細(xì)胞間黏附功能的中介，絕大部分黏附蛋白超家族呈現(xiàn)鈣依賴性的親同種抗原的黏附性。雖然多數(shù)非成簇的PCDHs（PCDHl、PCDH7、PCDH8、PCDH10、PCDHs18、PCDH19）呈現(xiàn)親同種抗原的黏附性，PCDH10具有弱的親同種抗原作用，在細(xì)胞與細(xì)胞之間的黏附中起調(diào)節(jié)作用，還可在細(xì)胞間起信號(hào)傳導(dǎo)作用。研究發(fā)現(xiàn)，PCDH10與Nck-相關(guān)蛋白1（Nap1/WAVE1）相互作用形成PCDH10/Nap1/WAVE1復(fù)合體，調(diào)控肌動(dòng)蛋白裝配和細(xì)胞遷移，但其調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白組裝的機(jī)制尚不清楚。

3 PCDH10與疾病

3.1 PCDH10與精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病

原鈣黏蛋白簇的純合子缺失被認(rèn)為與自閉癥這類認(rèn)知損害相關(guān)。某些PCDHs成員可調(diào)節(jié)突觸的形態(tài)和功能，PCDHs的破壞可導(dǎo)致神經(jīng)元回路異常及隨后的認(rèn)知功能損害，因此，包括PCDH10在內(nèi)的PCDHs對(duì)維持神經(jīng)元回路的正常功能及神經(jīng)元回路的發(fā)育有重要作用。

3.2 PCDH10與腫瘤

隨著對(duì)PCDH10基因認(rèn)識(shí)的深入，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)PCDH家族在多種腫瘤中具有抑癌基因的功能。PCDH10基因在所有成年人正常組織中均可廣泛表達(dá)，但在多種腫瘤中表達(dá)沉默或降低。江曼等在研究PCDH10對(duì)子宮內(nèi)膜腺樣癌的研究中發(fā)現(xiàn)，PCDH10在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系及子宮內(nèi)膜癌組織中表達(dá)沉默，而正常子宮內(nèi)膜組織中高表達(dá)。過(guò)表達(dá)PCDH10可明顯抑制子宮內(nèi)膜腺樣癌細(xì)胞系的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞早期凋亡，阻滯癌細(xì)胞于G1期。李穎等發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)PCDH10可抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系的增殖，瘤細(xì)胞呈G1期的阻滯。多發(fā)性骨髓瘤患者的骨髓及細(xì)胞系中PCDH10低表達(dá)，77.27%的患者PCDH10呈甲基化狀態(tài)。Wang等研究PCDH10基因在宮頸癌中表達(dá)，發(fā)現(xiàn)約有4/5的宮頸浸潤(rùn)癌細(xì)胞系存在PCDH10沉默，去甲基化治療可逆轉(zhuǎn)。在胃癌中PCDH10的CpG島甲基化情況與傳統(tǒng)的臨床分期（N分期及T分期）這3者對(duì)胃癌預(yù)后的比較研究中，將PCDH10的CpG（-115、-108、-13及+3）位點(diǎn)甲基化與N分期及T分期作為獨(dú)立預(yù)測(cè)胃癌患者生存率的預(yù)測(cè)指標(biāo)，將這3者進(jìn)行COX回歸比較分析，證明CpG（-115、-108、-13及+3）位點(diǎn)甲基化的AIC（赤池信息量）值及BIC（貝葉斯信息量）值比N分期及T分期的值更小，證明CDHl0的CpG（-115、-108、-13及+3）位點(diǎn)甲基化可考慮用于預(yù)測(cè)所有胃癌患者生存率的最佳指標(biāo)。劉紹祖等發(fā)現(xiàn)前列腺癌細(xì)胞系中PCDH10基因甲基化，60%前列腺癌組織PCDH10基因甲基化，前列腺增生組織中未見PCDH10基因甲基化。前列腺癌病理分期越高，PCDH10 CpG島甲基化程度也越高，預(yù)后也越差。岳根全等發(fā)現(xiàn)，PCDH10基因在腎癌組織細(xì)胞中的甲基化程度較高，高分期的腎癌細(xì)胞PCDH10基因甲基化程度高，PCDH10基因的甲基化與腎癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。Bertrand等報(bào)道，PCDH10基因的過(guò)表達(dá)抑制胃癌細(xì)胞的增殖、克隆、遷移及侵襲等。發(fā)現(xiàn)癌旁無(wú)瘤上皮出現(xiàn)PCDH10甲基化的患者術(shù)后生存期明顯縮短，PCDH10甲基化狀態(tài)可以預(yù)測(cè)胃癌患者的生存期。

表觀遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)食道癌（13/16）、鼻咽癌（12/12）、乳腺癌（3/4）、結(jié)腸癌（5/5）、肺癌（2，5）、肝細(xì)胞癌（2/8）等均存在PCDH10啟動(dòng)子甲基化，認(rèn)為PCDH10啟動(dòng)子甲基化可能是腫瘤發(fā)生的早期事件。

4 PCDH10表達(dá)調(diào)控

研究發(fā)現(xiàn)，大部分腫瘤細(xì)胞存在PCDH10啟動(dòng)子CpG甲基化現(xiàn)象，且其甲基化程度與PCDH10表達(dá)沉默呈負(fù)相關(guān)，岳全根等研究表明，去甲基化后，PCDHIO表達(dá)抑制可逆轉(zhuǎn)，腎癌組織中PCDH10基因的甲基化隨病理級(jí)別的增加而增高，隨著病情的惡化而增加。腫瘤細(xì)胞的DNA甲基化是PCDH10在腫瘤中失活的主要機(jī)制，恢復(fù)PCDH10表達(dá)有可能成為治療某些腫瘤的方法。李珍等發(fā)現(xiàn)PCDH10能抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系的增殖，還可使抑制凋亡因子Bcl-2表達(dá)，上調(diào)凋亡相關(guān)因子P53和Fas表達(dá)，促進(jìn)骨髓瘤KM3細(xì)胞凋亡。有學(xué)者報(bào)道，恢復(fù)PCDH10在胃癌細(xì)胞系中的表達(dá)，不僅可上調(diào)caspase8、Fas、Jun、HTATIP2和CDKN1A促凋亡基因，觸發(fā)凋亡的發(fā)生，還可增加FGFR2、CDKN1A抗增殖基因和HTATIP2侵襲/轉(zhuǎn)移抑制基因表達(dá)水平，抑制腫瘤的進(jìn)展。

篇6

CVT是發(fā)生于顱內(nèi)靜脈或靜脈竇的一種少見的血栓形成疾病，發(fā)病率為5/（100萬(wàn)·年），占所有卒中的近0.5%，有很大的地域變異性。在CT和MRI產(chǎn)生以前，認(rèn)為CVT是一種感染性疾病，可引起雙側(cè)或交替的神經(jīng)缺損，伴有癲和昏迷者常引起死亡。CVT的診斷靠尸檢或有嚴(yán)重臨床表現(xiàn)者進(jìn)行血管造影，CT和MRI的廣泛應(yīng)用改變我們對(duì)這種疾病的了解，目前認(rèn)為CVT是伴有各種臨床表現(xiàn)的非感染性疾病，一般預(yù)后良好，肝素治療能降低CVT的病死率，甚至在顱內(nèi)出血病例也可應(yīng)用，總體病死率＜10%［1］。本文就CVT的發(fā)病原因、臨床表現(xiàn)、診斷和治療進(jìn)展做一綜述。

1 病因和危險(xiǎn)因素

1.1 病因 多種疾病可引起CVT，對(duì)其原因和危險(xiǎn)因素的識(shí)別相當(dāng)困難，大體包括：①醫(yī)學(xué)、手術(shù)和產(chǎn)科引起的深靜脈血栓形成。②遺傳性凝血酶原疾?。喝缈鼓溉狈Α⒌鞍證和蛋白S缺失、LeideⅤ因子突變和凝血酶原突變、亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變引起的高同型半胱氨酸。③獲得性凝血酶原狀態(tài)疾?。喝缒I病綜合征、抗磷脂抗體、高同型半胱氨酸、妊娠、圍產(chǎn)期、脫水，尤其兒童嚴(yán)重脫水、癌癥、血漿Ⅷ和von Willebrand因子濃度升高。④感染：如中耳炎、乳突炎、鼻竇炎、腦膜炎和全身感染性疾病。⑤炎癥性疾?。喝缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、韋格納肉芽腫、郝伯二氏病、結(jié)腸炎癥疾病和白塞綜合征。⑥血液?。涸l(fā)和繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥、血小板增多癥、白血病、貧血（包括陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿）。⑦藥物，口服避孕藥，門冬酰胺酶等。⑧機(jī)械原因：創(chuàng)傷，頭外傷、竇靜脈和球靜脈損傷、頸靜脈插管、神經(jīng)外科手術(shù)和腰穿［2］。

1.2 危險(xiǎn)因素 約44%CVT病人存在一種以上的病因和促發(fā)因素，22%病人有先天或遺傳性血栓形成傾向，除經(jīng)典的抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S缺乏和LeideⅤ因子或凝血酶原基因突變外，最近強(qiáng)調(diào)血漿Ⅷ因子和血漿von Willebrand因子濃度升高的作用，二者也與CVT危險(xiǎn)因素增加有關(guān)。然而，von Willebrand因子濃度升高似乎部分是通過(guò)Ⅷ因子介導(dǎo)的，在凝血和纖溶系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)新的基因多態(tài)性，提示蛋白C的前體CG單倍型與CVT沒有獨(dú)立的關(guān)系［3］。但是，這種多態(tài)性增加了Ⅱ因子G20210A突變的危險(xiǎn)，從單突變的14.7%增加到聯(lián)合突變的19.8%。對(duì)有先天性血栓形成傾向和高同型半胱氨酸病人來(lái)說(shuō)，應(yīng)用雌激素治療時(shí)，蛋白C的前體CG單倍型的危險(xiǎn)增加。在一項(xiàng)對(duì)77例病人的研究中，CVT與被活化的凝血酶纖維蛋白溶解抑制劑或蛋白Z基因之間沒有明顯關(guān)系，但這可能是統(tǒng)計(jì)能力不足的結(jié)果。以后可能會(huì)在凝血和纖溶系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)CVT的新的遺傳危險(xiǎn)因素。對(duì)先天性血栓形成傾向的CVT病人應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)檢查，目的是尋找存在先天性血栓形成傾向危險(xiǎn)的與其他相關(guān)疾病的關(guān)系，更重要的是在家族成員中進(jìn)行預(yù)防性篩查以便早期干預(yù)。

高同型半胱氨酸是CVT的一種獨(dú)立和明顯的危險(xiǎn)因素，27%～43%病人和8%～10%群體表現(xiàn)有高同型半胱氨酸。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，使用甲硫氨酸后同型半胱氨酸增加并發(fā)現(xiàn)與CVT明顯相關(guān)，但這種發(fā)現(xiàn)沒有被其他研究證實(shí)［4］。在亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T突變與CVT之間也沒有發(fā)現(xiàn)其獨(dú)立的相關(guān)性，問(wèn)題是單獨(dú)用葉酸或合用維生素B12及維生素B6治療高同型半胱氨酸能否降低CVT的危險(xiǎn)仍然沒有肯定的答案。

許多病例報(bào)道和少量系列研究最近發(fā)現(xiàn)其他原因與CVT有關(guān)，如自發(fā)性低顱壓、庫(kù)興綜合征、服用反應(yīng)停、三苯氧胺、促紅細(xì)胞生成素以及高原、植物雌激素和頸部按摩等。此外，對(duì)未知原因的病例仍然常見，約占病例的15%，隨著醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因研究的進(jìn)展，這種比例將有所下降。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 發(fā)生機(jī)制 靜脈血栓形成常引起細(xì)胞中毒性和血管源性腦水腫，而這些很難鑒別，在多數(shù)病例常常是兩種機(jī)制并存。腦靜脈阻塞引起局部腦水腫和靜脈梗死，檢查發(fā)現(xiàn)靜脈腫脹、水腫、缺血性神經(jīng)元損害和點(diǎn)狀出血，可合并為大的血腫。局部缺血引起細(xì)胞中毒性水腫，細(xì)胞膜依賴能量的泵受損，引起細(xì)胞內(nèi)腫脹。血腦屏障破壞和血漿進(jìn)入組織間隙引起血管源性水腫，但這是一種可逆現(xiàn)象，如能成功治療靜脈阻塞，水腫可緩解［5］。

主要靜脈竇阻塞引起腦脊液吸收障礙導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高，但由于缺乏壓力梯度，很少發(fā)生腦室擴(kuò)張和腦積水。腦靜脈血栓形成有多種臨床表現(xiàn)，與許多其他神經(jīng)疾病表現(xiàn)類似，常引起誤診和延誤治療。

2.2 頭痛 頭痛是CVT最常見的癥狀，但機(jī)制仍然不明，可能的機(jī)制是阻塞的靜脈竇壁內(nèi)神經(jīng)纖維受累和局部炎癥引起，由靜脈竇周圍血塊對(duì)照增強(qiáng)掃描的證據(jù)提示。以前有頭痛病史者發(fā)生CVT時(shí)幾乎都有頭痛，多數(shù)伴有其他神經(jīng)癥狀的病人入院時(shí)常有頭痛的主訴或者在發(fā)病數(shù)天、數(shù)周前出現(xiàn)過(guò)少見類型的頭痛。頭痛可發(fā)生在單純顱內(nèi)高壓的情況下，有慢性或遲發(fā)性臨床表現(xiàn)的病人可有視盤水腫，但在急性病例少見［6］。

頭痛也可以是唯一癥狀而不伴有顱內(nèi)高壓、蛛網(wǎng)膜下腔出血或腦膜炎，成為孤立性頭痛。有時(shí)表現(xiàn)為霹靂樣痛，與SAH表現(xiàn)類似，CT和腦脊液檢查可以正常，臨床上有時(shí)很難做出診斷，而放射學(xué)家傾向于CVT的診斷。一般見于橫竇血栓形成。目前多數(shù)主張對(duì)孤立性頭痛應(yīng)用肝素治療，但存在的問(wèn)題是，不用肝素時(shí)CVT能否自行恢復(fù)，或者能否引起擴(kuò)大并引起臨床惡化，仍是懸而未決的問(wèn)題。因此，頭痛幾乎總是CVT首發(fā)癥狀，臨床醫(yī)生主要是認(rèn)識(shí)CVT，甚至在孤立性頭痛病例開始給予肝素治療。

2.3 局灶性神經(jīng)功能缺失和癲發(fā)作 CVT病人由于卒中（靜脈缺血或腦內(nèi)出血）或水腫引起局灶性神經(jīng)缺失，與TIA的表現(xiàn)類似。有時(shí)容易診斷，因?yàn)轭A(yù)先存在非常見頭痛或病情傾向于已知的CVT的高度危險(xiǎn)，如圍產(chǎn)期。有時(shí)在對(duì)TIA或卒中進(jìn)行常規(guī)MRI或CT掃描時(shí)能獲得診斷。腦實(shí)質(zhì)損害的病人，臨床表現(xiàn)重，包括昏迷、運(yùn)動(dòng)缺失、失語(yǔ)和癲發(fā)作（局灶性或全身性癲發(fā)作，包括癲持續(xù)狀態(tài)），在腦實(shí)質(zhì)損害中，以矢狀竇和皮層靜脈血栓形成時(shí)癲發(fā)作常見［6］。

2.4 其他臨床表現(xiàn) CVT病人有許多其他臨床表現(xiàn)，如伴先兆的偏頭痛發(fā)作、單純精神障礙、波動(dòng)性耳鳴、單個(gè)或多個(gè)顱神經(jīng)受累及蛛網(wǎng)膜下腔出血等。

不同靜脈或靜脈竇血栓形成可引起不同的臨床表現(xiàn)，枕靜脈血栓形成引起運(yùn)動(dòng)或感覺缺失，癲發(fā)作或二者兼有。矢狀竇阻塞引起運(yùn)動(dòng)缺失，雙側(cè)或交替出現(xiàn)，常伴癲發(fā)作，極少引起單純顱內(nèi)高壓綜合征。橫竇阻塞一般表現(xiàn)單純顱內(nèi)高壓，左側(cè)橫竇阻塞常伴有失語(yǔ)。大腦深靜脈阻塞臨床表現(xiàn)重，昏迷，精神錯(cuò)亂和雙側(cè)運(yùn)動(dòng)缺失。多個(gè)靜脈竇阻塞時(shí)，最主要的臨床表現(xiàn)是眼眶疼痛、結(jié)膜水腫、眼球突出和眼球運(yùn)動(dòng)麻痹。早期特異性表現(xiàn) 多見65歲以上人群，常見意識(shí)損害和精神障礙而很少有良性顱內(nèi)壓增高。腦靜脈血栓形成是意識(shí)損害和精神障礙的原因，是老年發(fā)病的常見原因。此外，老年CVT時(shí)癌癥的發(fā)生較年輕病人多見。

3 CVT的診斷

3.1 神經(jīng)影像 診斷的關(guān)鍵是影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)阻塞血管有血栓形成，磁共振靜脈造影（MRV）能發(fā)現(xiàn)不顯影的血管。在急性血栓形成超早期，由于流動(dòng)假象使MRI受到限制，可引起假陽(yáng)性和T1、T2加權(quán)像缺乏高密度信號(hào)。在發(fā)病最初3～5d，血栓形成的靜脈竇在T1加權(quán)像表現(xiàn)等密度信號(hào)，T2加權(quán)像表現(xiàn)高密度信號(hào)，很難與正常靜脈相區(qū)別。MRV與其他血管造影技術(shù)一樣，受到一定限制，因在阻塞或發(fā)育不良的靜脈竇，尤其是橫竇之間不能做出明顯的區(qū)別，甚至聯(lián)合應(yīng)用MRI和MRV，診斷仍有一定困難，尤其是孤立的皮層靜脈血栓形成。如果非對(duì)照增強(qiáng)的CT或MRI不能發(fā)現(xiàn)特征性的癥狀，有時(shí)仍然需要常規(guī)血管造影［8］。

某些研究發(fā)現(xiàn)血栓形成時(shí)低密度受磁靈敏度的影響，與顱內(nèi)出血信號(hào)相似。在最初MRI掃描時(shí)，CVT部位90%表現(xiàn)為T2低密度，84%為T1高密度。T2序列的顯著敏感性的主要在最初3d，T2序列的低信號(hào)高于90%，而T1序列的高信號(hào)僅為70%。

而在皮層靜脈血栓形成部位，甚至在MRV沒有發(fā)現(xiàn)阻塞的情況下，應(yīng)用T2序列（97%）比T1序列(78%)易于檢出液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)， 3種序列檢出病例的比例分別是97%，78%和40%。雖然MRI序列（T1、T2、FLAIR或T2加權(quán)）沒有100%敏感性和特異性，但他們與MRV結(jié)合能提高診斷率，因此，對(duì)能進(jìn)行MRI的病人并非總要進(jìn)行血管造影。

3.2 MRI和彌散加權(quán)成像（DWI） 腦成像對(duì)診斷CVT常顯示非特異性損害，如出血、梗死、水腫、單純出血、梗死或混合型，甚至在30%病人可顯示正常。有報(bào)道DWI的改變包括的范圍較廣，有各種類型的異常報(bào)道，但缺乏大樣本的系列和非選擇性的病例研究。最常見的類型是混雜信號(hào)密度伴有正?；虮碛^彌散系數(shù)（ADC）增加，符合血管源性腦水腫。僅有1項(xiàng)研究證實(shí)ADC在多數(shù)病人降低，提示細(xì)胞中毒性腦水腫。最少見的類型是完全恢復(fù)時(shí)彌散減少，在大多數(shù)伴有癲發(fā)作病人T2加權(quán)像無(wú)腦實(shí)質(zhì)損害，DWI和ADC與動(dòng)脈梗死有不同類型，主要提示血管源性腦水腫，少數(shù)為細(xì)胞中毒性腦水腫，這種不同解釋了為什么靜脈梗死有時(shí)比動(dòng)脈梗死預(yù)良好［9］。

3.3 D二聚體檢測(cè) 由于CVT癥狀表現(xiàn)不一，在診斷上有一定兼容性，非侵入性、廉價(jià)、方便的檢查能在急診科完成。某些研究檢測(cè)D二聚體濃度，因?yàn)樵谙轮铎o脈血栓形成病人D二聚體低于500ng/ml有較高的陰性預(yù)測(cè)值，實(shí)際上，最近發(fā)生CVT的大多數(shù)病人D二聚體濃度均升高，提示D二聚體較低不可能做出CVT的診斷。然而，對(duì)D二聚體濃度較低而伴有腦部癥狀的病人，應(yīng)例行頭顱MRI檢查。對(duì)最近發(fā)生孤立性頭痛病人，D二聚體檢查陰性也不能排除CVT，但不將D二聚體作為常規(guī)的篩查性檢查［10］。

4 治療

4.1 急性期治療 歐洲神經(jīng)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)（ENSC）關(guān)于CVT的治療指南已經(jīng)公布，急性期主要是肝素治療和其他血管再通程序。肝素治療CVT的目的是：①防止血栓進(jìn)展；②對(duì)凝血酶原疾病的基本治療；③預(yù)防機(jī)體其他部位靜脈血栓形成或預(yù)防肺栓塞；④預(yù)防CVT復(fù)發(fā)。但對(duì)應(yīng)用肝素存在爭(zhēng)議，認(rèn)為肝素使靜脈梗死的自然傾向成為出血。指南規(guī)定，對(duì)抗凝無(wú)禁忌證者：①根據(jù)體重皮下注射低分子量肝素全程治療或靜脈滴注肝素進(jìn)行劑量調(diào)整（活化部分凝血酶原時(shí)間大于正常值的2倍）。②局部靜脈溶栓。③機(jī)械取栓［11］。

有3項(xiàng)小樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)對(duì)肝素治療CVT的安全性和效果進(jìn)行檢驗(yàn)，德國(guó)的試驗(yàn)將靜脈應(yīng)用未分級(jí)肝素與安慰劑比較，顯示肝素具有的明顯益處。荷蘭對(duì)60例病人應(yīng)用固定劑量的低分子肝素與安慰劑的作用進(jìn)行比較，2組之間沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。印度對(duì)57例女性經(jīng)MRI或血管造影診斷為產(chǎn)褥期竇靜脈血栓形成病人，靜脈使用未分級(jí)肝素與安慰劑的效果進(jìn)行比較，顯示抗凝治療比安慰劑有明顯的益處。3項(xiàng)試驗(yàn)的Meta分析顯示肝素治療死亡或殘疾的相對(duì)危險(xiǎn)明顯降低。目前多數(shù)神經(jīng)學(xué)家認(rèn)為在診斷確立后盡可能早的使用肝素治療，甚至在有出血性梗塞的情況下也可應(yīng)用［12］。

對(duì)CVT溶栓治療的系統(tǒng)回顧沒有提供支持性證據(jù)，包括全身或局部溶栓?？赡艿钠娛亲髡邔?duì)試驗(yàn)結(jié)果差很少報(bào)道或者是這類文章被雜志編輯拒絕，不是盲性的治療評(píng)估導(dǎo)致對(duì)試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)的偏見。1項(xiàng)研究報(bào)道，13例CVT病人給予局部溶栓治療，6個(gè)月時(shí)結(jié)果是5例死亡和5例病人生活不能自理。

4.2 癥狀性治療 ENSC指南對(duì)CVT的癥狀性治療包括抗癲治療和顱內(nèi)高壓治療2個(gè)方面。急性期抗癲藥物適用于急性癲發(fā)作病人、有局部腦實(shí)質(zhì)損害和局部神經(jīng)缺失病人。癲預(yù)防適用有急性癲發(fā)作和局部出血性損傷的病人。顱內(nèi)高壓治療對(duì)視覺損害者考慮腰穿（如果無(wú)腦實(shí)質(zhì)損害）、口服乙酰唑胺和手術(shù)治療（腰部脊髓腔腹腔分流術(shù)，腦室腹腔分流，視神經(jīng)減壓）。意識(shí)障礙或腦疝給予滲透性療法、鎮(zhèn)靜或過(guò)度通氣及偏側(cè)顱骨切除術(shù)治療［11］。

癥狀性治療沒有進(jìn)行醫(yī)學(xué)循證，單純顱內(nèi)高壓病人在肝素治療前發(fā)生視水腫可能威脅視力時(shí)，需腰穿排出腦脊液，頭痛和視力很快改善。在顱內(nèi)壓嚴(yán)重升高時(shí)，其他推薦的方法是抬高床頭，使用甘油和甘露醇治療以及鎮(zhèn)靜劑、過(guò)度換氣和監(jiān)測(cè)顱內(nèi)壓，沒有應(yīng)用類固醇的指征，甚至在腦實(shí)質(zhì)損害的病人也不推薦使用。在繼發(fā)于同側(cè)半球損傷的腦疝病人，給予去骨瓣減壓有時(shí)能獲得較好的功能恢復(fù)。

癲發(fā)作的病人應(yīng)接受抗癲藥物治療，因?yàn)樗麄冇行掳l(fā)癲的高度危險(xiǎn)。相反，病人遲發(fā)性癲的危險(xiǎn)較高，急性期癲的發(fā)生較低。

4.3 長(zhǎng)期治療

4.3.1 口服抗凝藥物:急性期后，應(yīng)用口服抗凝藥代替肝素，目的是預(yù)防CVT的復(fù)發(fā)，防止其他靜脈的血栓形成和肺栓塞。CVT復(fù)發(fā)少見而且很難證實(shí)，尤其在第1次CVT后沒有進(jìn)行MRA進(jìn)行隨訪的情況下；其他血栓形成事件如深靜脈血栓形成和肺栓塞占病人的5%，隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)增加，推薦深靜脈血栓形成病人口服抗凝藥物6～12個(gè)月，使國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比值（INR）介于2～3之間，對(duì)遺傳性或獲得性血栓形成傾向的病人，包括抗磷脂抗體者需要口服抗凝藥物的時(shí)間更長(zhǎng)。

4.3.2 抗癲藥物:CVT病人有11%發(fā)生癲，在急性期有癲發(fā)作或有出血性腦實(shí)質(zhì)損害的病人最可能發(fā)生。對(duì)這些病人應(yīng)給予抗癲藥物以預(yù)防癲復(fù)發(fā)，但最佳的持續(xù)治療時(shí)間不清楚。CVT病人嚴(yán)重視力喪失罕見，視神經(jīng)開窗用于緩解壓力或預(yù)防視神經(jīng)萎縮。雖然CVT病人整體預(yù)后良好，但近50%的存活者表現(xiàn)抑郁或焦慮，輕度認(rèn)知缺失可影響病人回歸到從前的日常活動(dòng)水平。妊娠和圍產(chǎn)期是CVT重要的危險(xiǎn)因素，對(duì)有CVT的女性以后妊娠的危險(xiǎn)已在5項(xiàng)中研究進(jìn)行評(píng)估，共有855例CVT女性參與， 88%妊娠者進(jìn)入正常分娩，其他誘發(fā)或自發(fā)性流產(chǎn)，沒有CVT復(fù)發(fā)，僅有2例發(fā)生深靜脈血栓形成，因此，對(duì)CVT，甚至與妊娠有關(guān)的CVT也不應(yīng)該禁止懷孕，對(duì)分娩后推薦給予預(yù)防性抗凝血藥物，但沒有可應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)［13］。

5 結(jié)果

最近對(duì)CVT回顧性資料的Meta分析發(fā)現(xiàn)，15%的CVT病人死亡或生活不能自理。30d死亡的相關(guān)因素是意識(shí)損害、心理障礙、深靜脈血栓形成、右側(cè)半球出血和后顱凹損傷，急性死亡的主要原因是小腦幕切跡疝、繼發(fā)于大的出血性損傷、多部位損傷或彌漫性腦水腫。其他急性死亡的原因包括癲持續(xù)狀態(tài)、醫(yī)學(xué)并發(fā)癥和肺栓塞。23%的病人入院后發(fā)生病情加重，精神狀態(tài)惡化或局部缺失或新發(fā)癥狀如癲發(fā)作，急性期后病死率明顯與原發(fā)疾病有關(guān)，如癌癥等。

長(zhǎng)期預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素是CNS感染、癌癥、深靜脈血栓形成、顱內(nèi)出血、入院時(shí)格拉斯哥昏迷分級(jí)評(píng)分＜9分，精神疾病、年齡＞37歲或男性病人。這些預(yù)測(cè)因素證實(shí)為獨(dú)立相關(guān)，但研究結(jié)果沒有公布。整體結(jié)果明顯好于動(dòng)脈卒中，近2/3病人恢復(fù)良好沒有后遺癥。但在老年癌癥患者預(yù)后較差，隨訪終結(jié)后49%病人死亡或生活不能自理，因這些病人血栓形成事件的危險(xiǎn)增加，對(duì)這些病人需要抗凝治療6個(gè)月以上。

在伴有顱內(nèi)出血的亞組病人，有大腦深靜脈或者右側(cè)竇血栓形成伴有運(yùn)動(dòng)缺失的老年男性，6個(gè)月時(shí)死亡或生活不能自理的危險(xiǎn)增加，這些病人成為新的治療策略的靶向。